納米抗體-南昌大佳科技有限公司
Nanobody - Nanchang Dajia technology co., Ltd

江苏十一选五任三遗漏:謎一樣的單域抗體藥物KN035(下)

瀏覽數:975

謎一樣的單域抗體藥物KN035(下)

原創 2017-04-28 道道貓小姐

江苏十一选五遗漏号一定牛 www.xwxsh.icu

2017年1月,KN035作為我國第一個自主研發的PD-L1單域抗體藥物獲得臨床批準,并在2017年3月底開始了第一例臨床試驗。一時間,單域抗體成為國內生物醫藥投資領域的關注熱點。不少藥企紛紛關注相關研發項目的投資合作機會。

前陣子看到某媒體從KN035的專利入手結合近期Cell Discover近期的一篇文章談到的KN035的一些研發亮點,并贊揚KN035專利以及文獻的臨床前研究數據翔實可謂一股“清流”。本喵作為一位吃瓜群眾,近期惡補了相關文獻資料,就這股“清流”從研發和項目評估的角度發表個人觀點,論述如有不妥之處,請業內人士不吝賜教,并指正批評。



   (續上篇)

問題4:Fc融合只提高血漿半衰期?


提高抗體血漿半衰期的辦法有不少。根據文獻,有可以通過與血清白蛋白、免疫球蛋白,或構建與血清白蛋白納米抗體、免疫球蛋白的納米抗體偶聯的雙特異性抗體,以及與免疫球蛋白的Fc段偶聯等方案,也有通過抗體聚乙二醇化改造來提高血漿半衰期。

如采取Fc 片段融合方案,不僅具有延長效血漿半衰期的作用,并且從理論上來說還保留了 Fc 段介導 ADCC 及 CDC 效應的能力,可以靶向殺傷功能蛋白受體陽性細胞。在抗體應用領域,尤其是具有抗腫瘤活性的抗體,可通過優化 Fc 段氨基酸組成或糖基化模式等,從而加強由其介導的 ADCC、CDC 等細胞毒活性。

這一點從KN035的專利上也有所體現,說明書中描述的KN035選取的Fc片段為人IGg1的Fc段,沒有進行其他修飾,說明書描述采用Fc融合后,KN035增加了T細胞的活化能力。如圖11。


圖11(來自專利申請號CN201510465481)

我們來回顧已經上市的Fc融合蛋白藥物,看下圖12-13:


圖12 已經上市的Fc融合蛋白藥物(來自藥學進展)

 圖13已經進入臨床二期三期的Fc融合蛋白藥物(來自藥學進展)

從回顧的統計結果來看大部分成功上市或進展順利的Fc融合蛋白抗體藥物的適應癥集中在自身免疫性疾病上,抗腫瘤項目中運用與Fc段偶聯的方案相對非常少。

所以,本喵在想 ,KN035采用Fc融合蛋白的方案會有有助于臨床目的的效果嗎?

以已上市的PD-1抗體Opdivo、Keytruda為例,其作用機制都是阻斷腫瘤細胞的免疫逃逸通路,作為單純blocker設計,采用了低ADCC活性的IgG4亞型。此外,已經成功上市的PD-L1抗體Tecentriq采用基因工程改造去除糖基化的方式達到去除ADCC活性的目的。然而,尚未上市的默克/輝瑞的PD-L1抗體Avelumab、阿斯利康的PD-L1抗體Durvalumab則采用相反的策略,保留ADCC活性,將ADCC活性與免疫逃逸的阻斷機制結合來實現腫瘤細胞的雙重機制殺傷。

到底保留還是去除ADCC,本喵只是猜測,如PD-1/PD-L1一類的,是不是最好不要ADCC?因為這類藥物的目的是去封閉效應細胞活化過程中的抑制信號通路,而不是把效應細胞剔除掉,畢竟PD-L1不單是在腫瘤細胞上表達,也同時在免疫細胞上廣泛表達(如圖14)。因此加上IgG Fc段的話可能不見得有好處,所以可能需要降低ADCC的活性。只是本喵推測而已。哪種方案更好還難以判斷,但這些差異化的策略都將為患者帶來更多選擇。

圖14 PD-1/PD-L1的分布(來自生物谷)

讓我們再去回顧國際上研究單域抗體藥物最優秀的企業Ablynx公司。該公司的旗下有40多個在研的單域抗體,其中研發進展較快Caplacizumab已經開展三期臨床。(ClinicalTrials:NCT02553317)如圖15。

圖15 單域抗體藥物的臨床研究進展   (來自生物谷)

作為全球最牛的單域抗體研究者Ablynx,旗下成功進入臨床試驗階段的單域抗體竟然沒有一個采取Fc段融合方案的,而且他們在腫瘤領域里開發的TAS266(四價,授權諾華)和ALX0651(二價)(當初的設計思路應該是為了進一步提高親和力和殺傷力)都因毒副作用問題而終止。

難道KN035與IGg1-Fc段偶聯會是個很好的策略嗎?

問題5:單域抗體國內研究水平?

   本喵從中國期刊網以關鍵詞“駱駝抗體”/“納米抗體/單域抗體”檢索。得到如下分析圖表

   從中文文獻發表量來看,2012-2016年是單域抗體類文章刊發的井噴之年。在單域抗體篩選研究上,具有動物資源優勢的新疆大學和西北農林科技大學在文章發表量上排在了前列。這里包含了與康寧杰瑞有合作關系的新疆大學/東南大學/軍事醫學科學院等研究單位。近兩年年均文獻發表量約20-30篇。文章發表的研究內容大部分集中在單域抗體篩選、抗體文庫構建,質粒制備等基礎研究上,而制備新型抗體以及其藥效藥理學研究的相關文章很少。


    從中國專利局網站以關鍵詞“駱駝抗體”/“納米抗體/單域抗體”檢索,從中國專利申請的情況看,與文獻發表的趨勢基本一致,2012-2016年為快速增長期。專利申請件數排名靠前的有東南大學、南昌大學、Ablynx公司、中山大學等,其中東南大學與康寧杰瑞共建了聯合實驗室。

   從東南大學申請的專利的內容來看,以單域抗體編碼序列以及初步的應用研究結果的專利為主。這些專利只是簡單的表述了抗體的序列和可能的應用領域,而對于針對具體靶點的單域抗體的構建和修飾的思路以及制備純化等產業化研究領域沒有過多的實施例,最大原因應該是這方面的研究工作還不夠深入和細致。

   反觀Ablynx公司,從歐洲專利局網站以申請人Ablynx檢索,其共有780項專利(截至2017年4月26日),進入中國的共計25項(不完全統計),幾乎每項Ablynx的專利說明書長達數百頁,內容包含從篩選到質粒構建到細胞株選擇到制備,純化,以及結構修飾,不同基因工程改造方案的比較研究的實施例,其中也不乏新劑型和新制劑的工藝等專利??晌降ビ蚩固逡┪錕⒌耐耆植?。


  從臨床情況研究來看,我國最早進行單域抗體臨床研究的機構并不是康寧杰瑞,而是億騰醫藥。億騰醫藥(Edding Pharm)早在2012年-2014年就與Ablynx就ATN-103(適應癥:類風濕關節炎)以及ALX-0141(適應癥:骨質酥松)達成合作,并獲得大陸港澳臺的授權。只是本喵檢索億騰醫藥目前正在CFDA進行申報的臨床項目中并沒有發現這兩個項目的身影。

結束語:未來上市的命運

問題4:Fc融合只提高血漿半衰期?


我國單域抗體藥物的研發目前正處在蓄勢待發的階段,基礎研究和應用型研究將越來越熱。國內從事新抗體藥物的臨床研究也處在起步階段,目前KN035的臨床試驗才剛開始,處在劑量爬坡試驗的關鍵時期,后面還有更長的路要走。

就未來市場命運而言,KN035將面臨眾多強勁的競爭者,一大波PD1/PD-L1抗體藥物早已在路上。同樣以PD-L1為靶點的RocheTecentriq價格約100萬元人民幣/年,是目前國內普通患者難以承受的。待KN035三五年后可以成功上市時,此類藥物的價格是否可以向其他腫瘤藥一樣通過政府議價等方式降價也是一個未知數。然而,國產的KN035未來可以通過生產工藝開發等多種手段將現有價格降至一半甚至三分之一嗎?或許的KN035也許會在給藥方式方便患者院外自我治療,減少醫療費用支出上讓患者更加獲益嗎?還是在臨床療效上更有特色?本喵不敢妄加判斷,還是拭目以待吧。

KN035未來的上市之路充滿機會和挑戰,祝KN035好運。

參考文獻:

Fc融合蛋白在要學領域的研究進展,藥學進展,2014,38(6)419-425

Nanobodies as therapeutics: big opportunities for smallantibodies, Drug Discovery Today 21(7).July 2016

針對程序性死亡配體(PD-L1)的單域抗體及其衍生蛋白,專利CN201510465481.8

Structural basis of a novel PD-L1 nanobody for immunecheckpoint blockade ,Cell Discovery 3(2017)

治療性單抗與抗體產業關鍵技術,中國生物工程雜志,2013,33(5):132-138

重鏈抗體的結構特點及其應用前景分析,生命科學,2013,25(9)853-856


作者:道道貓小姐

    圖片來源:seepre      

本文編輯:秋峰          



在線客服
 聯系方式
付先生:13707087088